原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）传统上的定义是指 40 岁之前出现血清卵泡刺激素（FSH）水平升高（＞40IU/L），其发病率 1%，在 30 岁之前发病率 0.1%。病因可分为遗传、自身免疫异常及医源性等。POI 的疾病进程可分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常 4 个阶段：隐匿性阶段 PSH 水平正常、月经规律，但生育力降低；生化异常阶段尽管月经规律，但 FSH 水平开始升高，伴生育能力下降；临床异常阶段是在生化异常的基础上，出现月经紊乱甚至闭经。因此，POI 也有很多别的名称，比如过早绝经和卵巢早衰等。
近期，来自荷兰伊拉斯姆斯医学中心的 Laven 教授对 POI 的遗传学进展进行了阐述，发表在 Seminars in Reproductive Medicine 上。
染色体异常
染色体异常早就被认为与 POI 相关，如 X 单体、X 嵌合体、X 染色体缺失、X 染色体异位、X 等臂染色体等染色体数值异常和染色体重排等。
染色体表型异常常表现为症候群，如 Turner 综合征（X 染色单体）、单基因突变如半乳糖血症、Ia 型假性甲状旁腺功能减退症、进行性外眼肌麻痹、自身免疫性多腺体综合征 I 型（APS-I）、共济失调性毛细血管扩张症（ATM）、Demirhan 综合征以及睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征（BPES）等。
非综合征型和特发型者患者常常去检查 EIF2B2 和 GALT 的突变，但目前并没有证据表明它们与 POI 的相关性。POLG（rs2307449）基因的一个单核苷酸多态性（SNP）与年龄增长引起的绝经有相关性。
常染色体异常及相关候选基因
至今，候选基因的研究于 POI 而言，都是单项研究，很少有被重复的。POI 女性中能发现 FIGLA 基因的杂合突变。FIGLA 基因的单倍剂量不足可能导致卵巢储存功能的不足。孕 14 周起 FIGLA 就被表达，随着孕周进展到孕中期，其表达大量增加。
NOBOX 基因是生殖细胞特异性转录因子，提高始基卵泡的活化能力。人 NOBOX 的表达在卵巢中是卵原细胞特异的，从始基卵泡到 MII 期卵母细胞均有表达。FOXO3 基因是转录因子，是卵母细胞特异的始基卵泡活化调节因子，POI 患者中可见其突变。
生长分化因子（GDF9）和骨形态生成蛋白 15（BMP15）是卵原细胞分泌因子，能够影响颗粒细胞的分化功能。GDF9 的 3 个错义突变在中国和印度 POI 女性中可见。高加索女性中可见另两个突变。但日本患者中没有这些突变。
Foxl2 是转录调控因子，能够通过上调 AMH 的分泌抑制始基卵泡的活化，其突变导致 I 型和 II 型 BPES。非症候群型 POI 患者中可见 Foxl2 的多个突变，提示其可能是特发型 POI 的病因之一。
雌激素受体（ESR1）基因、抑制素 A（INHA）基因、FSH 受体（FSHR）基因以及细胞色素 P450 芳香化酶基因（CYP19A1）等生殖内分泌功能相关基因的单核苷酸多态性也在不同人群中有所研究。
新技术手段的使用
全基因组研究（GWASs）：于原发性卵巢功能不全而言，GWASs 最早开始于 2008 年，甲状旁腺激素应答蛋白-B1 的一个 SNP 与 POI 强相关。2009 年，又发现 ADAMST19 可能是 POI 的候补基因。2012 年，发现 LAMC1 基因可能与 POI 的病因相关。同年，中国汉族女性里，发现染色体 8q22.3 上有 8 个 SNPs 与 POI 可能相关。从家系疾病谱方面着手，染色体 5q14.1-q15 上有一个 POI 敏感区域。全外显子序列显示，7 号染色体上 STAG3 基因的一个纯合子 1-bp 删除导致其移码突变，带有该突变基因的母鼠无法生育，且出生后 1 周左右卵巢衰竭。
GWASs 亦应用于拷贝数变异包括基因复制异常、微缺失和微插入。
全外显子序列（WES）：对于非症候群型的 POI，WES 可能更有效。HSB17B4、LARS2、CLPP 和 C10orf2 在 Perrault 综合征患者中的表达就是通过 WES 发现的。
二代测序（NGS）：通过二代测序技术，在家系研究中发现，SYCE1 基因中一个纯合子的突变（c.613C＞T）与 POI 相关。ADAMTS19、BMPR2 和 LHCGR 的突变也可能与 POI 相关。
研究 POI，动物实验和细胞培养技术很重要，而微阵列芯片、外显子序列和二代测序技术也逐渐显示了它们的优势。基因突变比非遗传因素如吸烟等，作用更加重要。卵巢的遗传标志物也比目前最好的实验室检查如 AMH、FSH 等要更准确可靠。若能从遗传学方面找到相关突破，对于高危人群来说，提前估测到绝经年龄，从而提前做好冷冻卵子等工作，在合适的时机进行辅助生殖不失为一种良策。
编辑：高瑞秋